时时彩平台@吕新x全方揭秘

cnenjpkr

新聞動態

行業資訊

您當前的位置:首頁 > 新聞動態 > 行業資訊 > 【盤點】高選擇性mTOR...

【盤點】高選擇性mTOR抑制劑的研究進程

作者:medicilon   上傳日期:2018-12-21  閱讀次數:

PI3K/AKT/mTOR是細胞內重要的信號通路,與體內代謝,細胞生長、增殖和存活等關鍵調節因子相關,并且在癌癥和神經退行性疾病中過度激活[1]。其信號通路具體過程為:PIP3與細胞內的信號蛋白AKT和PDK1結合, 促使PDK1磷酸化AKT蛋白導致其活化;活化的AKT通過磷酸化多種酶、激酶等信號通路下游因子,進而參與細胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖轉運等多種細胞功能的調節。

mTOR(哺乳動物雷帕霉素靶蛋白)是PI3K/Akt信號通路下游的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,其C端與磷脂酰肌醇激酶(PI3K)催化域同源,屬于一個重要的真核細胞信號,能夠協調細胞生長、代謝,影響轉錄和蛋白質合成,調節細胞的凋亡、自噬等,目前已發現mTOR在各種細胞過程中被激活,比如腫瘤形成、血管生成、胰島素抵抗、脂肪形成及淋巴細胞活化,并在多種癌癥及2型糖尿病中表達失調。

mTOR具體的定義組成和結構


mTORC1由mTOR、Raptor和mLST8以及非核心組件PRAS40和Deptor組成,其中mTOR是復合物的催化亞基;Raptor是mTOR的調控蛋白質,與TOR信號基序結合促進mTORC1的底物募集;mLST8與mTORC1催化結構域相關,可以穩定激酶活化。當mTORC1的活性降低時,PRAS40和Deptor被招募,進一步的抑制mTORC1表達;而當mTORC1激活后,直接磷酸化PRAS40和Deptor,降低他們的抑制作用并進一步激活mTORC1信號傳導。


mTORC2的組成蛋白主要有Rictor、mSin1、mSLT8和Protor等,在真核生物中保守性較弱的Rictor可以與Protor-1相互作用;mLST8的功能是維持Rictor與mTOR的相互作用,還能與Rictor共同參與調節Akt和PKCa疏水基的磷酸化。

mTOR作用效果和機制

mTOR參與體內多條信號通路,具體有:

1,mTOR信號通路可影響基因轉錄及蛋白質合成,在細胞生長增殖過程中起重要作用。

2,mTOR信號通路影響T細胞中細胞因子的表達,參與免疫抑制。

3,mTOR信號通路可影響細胞增殖,使其成為抗腫瘤治療的新靶點。

4,mTOR信號通路在運動代謝等疾病方面也有重要調節作用。


mTOR包括mTORC1和mTORC2兩種不同的復合體,這兩種復合體均屬于磷脂酰肌醇3-激酶相關激酶(PIKK)蛋白家族,但因其定位于不同的亞細胞區,所以它們的活化和功能也不同,進而可以調節不同的細胞進程。mTORC1主要促進蛋白質合成、脂肪生成、能量代謝、抑制自噬作用和溶酶體形成;而mTORC2則在肌動蛋白細胞骨架、細胞存活及代謝等方面發揮重要作用。

mTOR與疾病的相關性

1, mTOR抑制劑雷帕霉素已被證實可延長小鼠的壽命

在一些飲食方案中,限制熱量和蛋氨酸,則mTOR活性降低,并抑制線粒體,導致壽命延長。

2,  激活mTOR信號傳導會促進腫瘤的發生

目前已在許多癌癥中發現mTOR活性失調,包括乳腺癌,前列腺癌,肺癌,黑素瘤,膀胱癌,腦癌和腎癌等。最常見的腫瘤抑制基因是PTEN基因的突變,PTEN磷酸酶通過干擾mTOR的上游效應物PI3K的作用而負面影響mTOR信號傳導。

3,阿爾茨海默氏病

在阿爾茨海默病患者腦中,mTOR信號傳導過度活躍,而mTOR信號與β-淀粉樣蛋白的存在密切相關。體外研究表明,β-淀粉樣蛋白是PI3K / AKT通路的激活劑,進而可以激活mTOR。

4,蛋白質合成和細胞生長

mTORC1激活是人體肌肉蛋白質合成和骨骼肌肥大所必需的,骨骼肌中mTORC1信號傳導的持續失活會造成老年人肌肉萎縮期間的肌肉質量和力量喪失,以及癌癥和由于缺乏身體活動導致的肌肉萎縮。

5,溶酶體損傷抑制mTOR并誘導自噬

mTOR對自噬的調節在本質上也是生長和代謝之間的調節,自噬是當細胞的營養物質或能量不足時,細胞為了維持自己的基本生存需要,就會通過溶酶體降解一些相對次要的蛋白,以及一些相對多余的細胞器,來供給機體物質和能量。活性mTORC1位于溶酶體上,當溶酶體膜被各種外源性或內源性試劑(例如入侵細菌,膜滲透性化學物質,產生滲透活性產物)損壞時,mTOR會被抑制。

6,硬皮病

硬皮病,也稱為系統性硬化癥,是一種慢性系統性自身免疫性疾病,其特征在于皮膚硬化,會嚴重影響內臟器官。mTOR在纖維化疾病和自身免疫中發揮作用,目前正在研究通過阻斷mTORC信號轉導途徑作為硬皮病的治療方法。

mTOR治療的方向

1,預防移植排斥

mTOR抑制劑,例如,雷帕霉素,已被用于預防移植排斥反應。

2,糖原貯積病

雷帕霉素可以抑制mTORC1,從而增加骨骼肌中GS(糖原合成酶)的磷酸化,這是一種潛在的新型糖原貯積病的治療方法,涉及肌肉中的糖原積累。

3,抗癌

mTOR抑制劑已被用于治療多種惡性腫瘤,包括腎細胞癌、和胰腺癌、乳腺癌,但這些藥物的具體作用機制尚不十分清楚,研究預測是通過影響腫瘤血管生成和G1 / S轉換來起作用。

4,抗衰老

mTOR抑制劑可用于治療和預防神經退行性疾病等與年齡相關的疾病,在使用mTOR抑制劑短期治療后,在老年人(65歲及以上)中,接受治療的受試者在一年內感染數量減少。

mTOR抑制劑的發展史

mTOR屬于PI3K相關的激酶家族,參與介導生長、營養、能量獲取等來調控細胞增殖、凋亡等,且mTOR處于腫瘤信號通路的關鍵位置,因此針對mTOR的抑制劑被廣泛應用于腫瘤的靶向治療。

西羅莫司(雷帕霉素)、依維莫司、替西羅莫司、Ridaforolimus是mTOR的第一代抑制劑,它們并稱為雷帕霉素及其衍生物。一代mTOR抑制劑,主要是抑制復合體mTORC1,這可能會導致對PI3K信號通路的負反饋受到影響,進而增強了AKT的磷酸化活性,使得患者帶藥物易產生耐藥性。


第二代mTOR抑制劑可以同時抑制復合物mTORC1和mTORC2,理論上可以通過阻斷mTORC2減少AKT的磷酸化。第二代的mTOR抑制劑現在正處在臨床試驗階段,包含OSI027s、INK128、AZD8055、AZD2014等。


第三代mTOR抑制劑Rapalink,是通過把雷帕霉素和MLN0128兩種藥物在分子結構上連起來,形成一種更加強大的藥物。Rapalink能夠進入癌細胞內部,關閉mTOR信號,在動物實驗中測試了Rapalink抑制腫瘤生長的能力,發現其可以降低對第一代或第二代mTOR抑制劑產生耐藥性腫瘤的大小。

mTOR抑制劑的最新研究進展


最近報道的PQR309(1)[2],是一種具有腦滲透性和口服生物活性的PI3K / mTOR抑制劑,目前正處在治療淋巴瘤和實體瘤的II期臨床試驗中。通過引入具有特定空間需求和確定的電子特性的取代基,開發了高選擇性和高效的mTOR抑制劑PQR620(3)[3]。主要思路是通過用二氟甲基取代PQR309(1)中的三氟甲基來增加對mTOR激酶的結合親和力,然后用嗎啉基團的引入來降低PI3K結合。


mTOR能夠促進細胞增殖,生長和存活,并且在許多腫瘤和中樞神經系統疾病中過度激活。PQR620(3)顯示出對mTOR優于PI3K和蛋白激酶的選擇性,并且在66個癌細胞系組中有效地阻止了癌細胞生長。在C57BL / 6J小鼠和Sprague Dawley中,30分鐘后達到血漿和腦中的最大濃度(Cmax),半衰期(t1 / 2)> 5小時;在卵巢癌小鼠異種移植模型(OVCAR-3)中,PQR620(3)每日給藥后,能夠明顯抑制腫瘤生長,并在大鼠和小鼠中均具有良好的耐受性。言而總之,臨床前數據顯示PQR620(3)能夠有效和有選擇性地抑制mTOR激酶,在體外和體內顯示出抗腫瘤作用,說明該化合物值得進一步的研究、測試。

參考文獻:

1, Saxton, R. A; Sabatini, D. M. mTOR signaling ingrowth, metabolism, and disease. Cell 2017, 168, 960– 976.

2, Beaufils, F;Cmiljanovic, N; et al. 5-(4, 6-dimorpholino-1, 3, 5-triazin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine (PQR309), a potent, brain-penetrant, orally bioavailable,pan-class I PI3K/mTOR inhibitor as clinical candidate in oncology. J. Med.Chem. 2017, 60, 7524-7538.

3, Denise Rageot, Thomas Bohnacker, et al. Discoveryand Preclinical Characterization of 5-[4,6-Bis({3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl})-1,3,5-triazin-2-yl]-4-(difluoromethyl)pyridin-2-amine(PQR620), a Highly Potent and Selective mTORC1/2 Inhibitor for Cancer andNeurological Disorders. J. Med. Chem. 2018, 61, 22, 10084-10105.

上一篇:談肝色變 肝病NASH的探索之路

下一篇:【盤點】抗腫瘤藥物--精氨酸甲基轉移酶(PRMT5)抑制劑的研究新進展

时时彩平台@吕新x全方揭秘 最稳平特1肖 三地6码组六遗漏 牌九大小顺序排列图片 2019十大时时彩平台 七乐彩中奖规则及金额 猜大小单双有什么规律 重庆时时彩龙虎和诀窍 北京pk赛车前三计划 好运来时时彩计划软件 欢乐生肖开奖网址 福山东时时 排列三字谜图 时时彩个位单双 福彩3d稳赚不赔秘籍 三公出千最简单的方法 北京pk赛车20分钟一期